Tratamiento farmacológico 

Existen dos clasificaciones para los fármacos antituberculosos, los cuales se clasifican según su eficacia, toxicidad y tolerabilidad. Se encuentran los de primera línea usados para el tratamiento inicial de la tuberculosis. Y los segundos serían los de segunda línea, utilizados para las formas de tuberculosis resistentes a los anteriores o como alternativa en situaciones clínicas aisladas.

Las micobacterias como Mycobacterium tuberculosis suelen desarrollar mutaciones espontaneas y estos mutantes que son seleccionados luego de la exposición al antibiótico, comienzan a constituir la población bacteriana predominante y causan un fracaso farmacológico del tratamiento.     

Fármacos de primera línea 

• Estreptomicina

Forma parte de la familia de los aminoglucósidos, este fármaco es activo frente a especies micobacterianas de crecimiento lento y se une de forma irreversible a la proteína ribosomal S12 y al ARN 16S que son los componentes principales de la subunidad 30S del ribosoma micobacteriano, inhibiendo de esta manera el proceso de síntesis de proteínas al bloquear el proceso de traducción. Poseen un amplio espectro de actividad antimicrobiana y su efecto de limita a la forma extracelular de Mycobacterium tuberculosis.

El principal mecanismo de resistencia está dado por mutaciones en los genes rrs y rpsL que codifican para el ARNr 16S y la proteína ribosomal S12 representando el 60-70% de las resistencias a este antibiótico.

• Isoniazida 

Es un profármaco que está conformado por un anillo piridina y un grupo hidrazida. Entra al citoplasma de la M.tuberculosis de forma pasiva por difusión simple para luego ser activado por la enzima catalasa-peroxidasa (KatG) codificada por el gen katG. Luego de ser activado, interfiere con la síntesis de ácidos micólicos esenciales al inhibir la NADH-enoil-ACP-reductasa codificada por el gen inhA.

Son dos los mecanismos principales que producen resistencia a la isoniazida: Mutaciones genéticas en inhA y mutaciones en katG. Específicamente tenemos que la mutación en el codón S315T del gen katG es la más prevalente y provoca una formación deficiente del aducto isoniazida-NAD necesario para que ejerza su actividad. Ambos mecanismos reducen o anulan la actividad catalasa.

• Rifampicina

Fármaco que difunde por la pared celular de la bacteria y que una vez dentro de la célula inhibe la transcripción de genes al bloquear la transcripción del ARN mensajero, específicamente inhibe la subunidad β de la enzima ARN polimerasa (codificada por el gen rpoB).

El 95% de las mutaciones en rpoB que se encuentran en muestras clínicas de M.tuberculosis se encuentran localizadas en la región de 81pb (codones 424-452). Esta zona de codones se denomina como región determinante de la resistencia a la rifampicina (RRDR) y las mutaciones dentro de los codones 435,445 y 450 son responsables de hasta el 90% de disminución de susceptibilidad a la rifampicina.

• Pirazinamida

Profármaco activado por la enzima pirazinamidasa que es codificada por el gen pncA. Luego de activarse, el ácido pirazinoico interrumpe la energía de la membrana micobacteriana, inhibiendo el sistema de transporte de la membrana. Al ingresar a la célula micobacteriana por difusión pasiva luego se convierte en ácido pirazinoico, el pH ácido provocado por este compuesto es el responsable del daño celular contra Mycobacterium tuberculosis. Mutaciones en el gen pncA y su región promotora sigue siendo el mecanismo principal más común que media la resistencia a los fármacos pirazinamida.

• Etambutol 

Es un fármaco que se dirige a la pared celular de la micobacteria y su mecanismo de acción se basa en la interacción con las arabinosil transferasas que están involucradas en la biosíntesis de arabinogalactano (AG) y lipoarabinomanano, al inhibir la formación de estos componentes de la pared celular se evita la división celular de M.tuberculosis. Existen tres genes designados como embC, embA y embB que codifican para enzima arabinosil transferasa y la resistencia a etambutol está mediada por mutaciones en el gen embB, siendo el mecanismo de resistencia más común la alteración en el codón 306 de este gen.

Fármacos de segunda línea

• Quinolonas 

Estos fármacos actúan uniéndose a las enzimas ADN girasa y la toposoimerasa IV, dos enzimas bacterianas involucradas en el superenrollamiento cromosómico, bloqueando así la replicación del ADN e impidiendo de esta manera la división celular y provocando la apoptosis.

El principal mecanismo de desarrollo de resistencia a las fluoroquinolonas son mutaciones dentro de la región determinante de resistencia a las quinolonas (QRDR) de los genes gryA o gyrB pero solo alrededor del 70% de los aislados clínicos que presentan este tipo de resistencia pueden ser explicados por este mecanismo y otros factores como mecanismos de eflujo activo podrían contribuir a la resistencia a las fluoroquinolonas.

• Aminoglucósidos y péptidos cíclicos 

Aminoglucósidos como la amikacina o la kanamicina y péptidos cíclicos como capreomicina, son un grupo de fármacos inyectables que inhiben la síntesis de proteínas mediante la modificación de estructuras ribosomales en el ARN 16S y en la subunidad ribosomal 30S respectivamente. Específicamente los aminoglucósidos se adhieren a la subunidad ribosomal 30S en el sitio aceptor A del aminoacil-tRNA en el ARN ribosómico 16S, induciendo una lectura incorrecta de codones e inhibiendo la translocación.

Mutaciones puntuales en el codón A1401G y G148T dentro del gen rRNA (rrs) son responsables de resistencia de alto nivel a amikacina y a kanamicina. Por otro lado, las mutaciones en los codones C14T, G37T y G10A del gen de la aminoglucósido acetiltransferasa (Eis) causan más resistencia al antibiótico kanamicina. Por último la resistencia a capreomicina es causada por mutaciones en C1402T en el gen rrs y en el gen tlyA. En síntesis, cerca del 70 al 80% de las mutaciones halladas se encuentran en los genes rrs, eis y tlyA, en el resto aún no se ha encontrado alguna explicación de los mecanismos involucrados.

• Etionamida 

Es un derivado del ácido isonicotínico y es un análogo estructural del fármaco isoniazida, el fármaco actúa inhibiendo la síntesis de ácidos micólicos, esencial componente de la pared micobacteriana. Al ser un profármaco necesita ser activado por una enzima monooxigenasa que es codificada por el gen ethA la cual una vez activada va a inhibir a la enzima enoil-ACP reductasa. Los controles regulatorios del gen ethA se producen mediante el gen represor transcripcional EthR. Se pueden producir mutaciones que median resistencia en los genes ethA, ethR y en inhA.

• Ácido para-aminosalicílico 

Es un fármaco análogo al ácido para-aminobenzoico. Su mecanismo de acción se basa en la inhibición de la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR) interfiriendo con el proceso de síntesis de folatos al ser activado en un principio por la enzima dihidrofolato sintetasa que es codificada por el gen folC.

Mutaciones sin sentido en este gen pueden causar resistencia a acido para-aminosalicílico. Además, el anti metabolito generado por el fármaco activado interfieren el la actividad en la enzima codificada por dfrA (dihidrofolato reductasa) y junto con mutaciones en este mismo gen  inducen resistencia a esta droga.   

• D-cicloserina

Fármaco que es análogo al aminoácido D-alanina, actúa bloqueando la formación de los peptidoglicanos de la pared celular de las micobacterias. Presenta dos maneras cruciales de actuar. Primero es la inhibición de la L-alanina racemasa que forma D-alanina a partir de L-alanina. Y la segunda es la inhibición de la D-alanilalanina sintetasa que incorpora la D-alanina en el pentapéptido necesario para la formación de peptidoglicano y la formación de la pared celular. Se piensa que la resistencia a la cicloserina dependería de alteraciones en la D-alanil-D-alanina sintetasa.